论著
段婧瑶, 王婧雅, 倪寒, 贺杜鹃, 李云峰, 代威
目的 探究自主研发的全新化学结构1.1 类抗抑郁新药YL-0919在小鼠不可逃避足底电击模型(IFS)中的抗创伤后应激障碍(PTSD)及改善认知功能的作用及可能机制。方法 通过腹腔注射高选择性Sigma-1受体拮抗剂BD-1047验证YL-0919作用靶标:(1)将小鼠随机分为对照组、IFS组、IFS+YL-0919(2.5 mg/kg)组、IFS+YL-0919+BD-1047(2.0或4.0 mg/kg)组。给予小鼠连续2 d足底电击构建IFS模型。IFS+YL-0919组和IFS+YL-0919+BD-1047组小鼠灌胃给予YL-0919(2.5 mg/kg), 2次/d。在给予YL-0919前2 d开始伴随腹腔给予BD-1047(2.0或4.0 mg/kg),1次/d。第7天给药1 h后通过行为学实验评价YL-0919抗PTSD效应。(2)加以阳性对照药氟西汀进行对照研究,将小鼠随机分为对照组、IFS组、IFS+YL-0919(2.5 mg/kg)组、IFS+YL-0919+BD-1047(2.0 mg/kg)组、IFS+氟西汀(10.0 mg/kg)组。第5天给药24 h后通过行为学实验评估YL-0919快速抗PTSD效应。(3)Western印迹检测小鼠前额皮质突触可塑性蛋白突触后致密蛋白 95(PSD95)和AMPA型谷氨酸受体亚基1(GluA1)及脑源性神经营养因子(BDNF)的表达水平。结果 (1)与对照组相比,IFS模型组小鼠僵直时间增多且识别指数明显降低(P<0.05)。与IFS模型组相比,IFS+YL-0919(2.5 mg/kg)组能够显著逆转上述变化(P<0.05);而氟西汀(10 mg/kg)在连续给予 5 d后未能缓解上述行为,在连续给予氟西汀 14 d后能够缓解 IFS 模型小鼠恐惧样行为,但未能显著改善其认知功能障碍。提示与阳性药氟西汀相比,YL-0919表现出快速抗PTSD效应并改善认知。与IFS+YL-0919组相比, BD-1047(2或4 mg/kg)均能够阻断YL-0919的抗PTSD和促认知作用。(2)与对照组比较,模型组小鼠PSD95、BDNF和GluA1 蛋白表达量明显减少(P<0.05)。与IFS模型组相比,IFS+YL-0919(2. 5 mg/kg,连续给药5 d)组小鼠前额皮质PSD95、BDNF和GluA1 蛋白表达量显著增多(P<0.05),与IFS+YL-0919组相比, BD-1047(2 mg/kg)能够有效阻断YL-0919上调前额皮质PSD95、BDNF和GluA1 蛋白表达的效应(P<0.05)。与IFS模型组相比,IFS+氟西汀(10 mg/kg,连续给药5 d)组小鼠前额皮质PSD95、BDNF和GluA1 蛋白表达量未显著改变。结论 YL-0919在IFS模型能发挥快速抗PTSD效应且缓解认知功能障碍,其作用机制可能与激活Sigma-1受体调节前额皮质突触可塑性和BDNF表达相关。