军事医学

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基于蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）的药物研发新模式

李炳坤, 杨宁, 李鹏运, 郑志兵

2023, 47(1): 1-12. https://doi.org/10.7644/j.issn.1674-9960.2023.01.001

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蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）是一种利用泛素-蛋白酶体系统对靶蛋白进行降解的双功能分子。近年来,PROTAC技术广泛应用于肿瘤、自身免疫疾病、神经退行性疾病及病毒感染的治疗,成为新一代药物研发的热点。该文综述了该领域发展的重要里程碑事件和近年的重要研究进展,阐释了PROTAC的设计理念,并讨论了 PROTAC靶向降解的挑战及未来发展方向。

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论著

美军疫苗研发进展与策略分析

祖勉, 王磊

2023, 47(1): 13-19. https://doi.org/10.7644/j.issn.1674-9960.2023.01.002

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疫苗是应对重大、突发传染病的有力武器。接种疫苗是全球公认的最成功和最经济的公共卫生干预措施之一,对于预防大范围感染和保持军队战斗力具有重要意义。美军医学机构长期致力于疫苗研发,其针对细菌、病毒等感染性疾病研发了多种有效疫苗,在美军全球兵力部署方面发挥了十分重要的作用,其主要研究领域、方向和布局特点具有较高的借鉴价值。该文综述了美军从事疫苗研究的主要科研机构,在临床前和临床试验阶段的主要疫苗品种,在此基础上归纳了美军推进疫苗研发的主要策略,以期为我军疫苗研发提供有益参考。

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论著

TGF-β3对辐射致肺上皮细胞损伤的保护作用及其机制研究

鄢成名, 杨陟华, 王易龙, 耿爽, 刘奔波, 王志鑫, 李倩, 王美玉, 郭浩鑫, 朱茂祥

2023, 47(1): 20-25. https://doi.org/10.7644/j.issn.1674-9960.2023.01.003

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目的探索转化生长因子-β3（TGF-β3）在辐射致肺上皮细胞损伤中的作用及其可能机制,为放射性肺损伤的防治提供实验依据。方法设计合成并筛选Ⅱ型转化生长因子-β受体（TGFBR2）的小干扰RNA（siRNA）,用于细胞TGFBR2干涉;将体外培养的人支气管上皮细胞（Beas-2B细胞）及其TGFBR2干涉细胞随机分为对照组、5 ng/ml TGF-β3处理组（TGF-β3组）、6 Gy ⁶⁰Co-γ射线单次照射组（6 Gy组）、6 Gy ⁶⁰Co-γ射线单次照射+5 ng/ml TGF-β3处理组（6 Gy+ TGF-β3组）,采用实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测各组胶原蛋白和TGFBR2的表达,RT-qPCR和Western印迹检测上皮间质转化（EMT）相关标志物平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达;流式细胞术分析细胞凋亡和细胞周期。结果（1）TGF-β3对辐射诱发的细胞胶原蛋白表达增高有明显抑制作用,并可降低辐射所致细胞EMT相关标志物α-SMA基因和蛋白水平的异常高表达,有效保护辐射所致肺组织细胞纤维化改变;（2）TGF-β3可抑制辐射诱导的细胞TGFBR2异常高表达,并对辐射诱发的细胞凋亡和细胞周期G₂/M期阻滞均有明显保护作用;（3）对细胞TGFBR2干涉后,TGF-β3对辐射所致细胞凋亡和细胞周期G₂/M期阻滞的保护作用丧失,抑制辐射所致肺上皮细胞损伤。结论 TGF-β3通过TGFBR2保护辐射损伤的肺上皮细胞。

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利用端粒和端粒酶PCR芯片筛选易发/抗肺纤维化小鼠肺组织差异基因研究

贾兆乾, 张潇, 邢源, 闫华, 赵欣悦, 李小宇, 王勇懿, 叶雨萌, 郝延辉, 左红艳, 李杨

2023, 47(1): 26-32. https://doi.org/10.7644/j.issn.1674-9960.2023.01.004

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目的通过建立易发/抗放射性肺纤维化（RIPF）小鼠模型,利用端粒和端粒酶实时荧光定量PCR（RT-qPCR）芯片筛选易发/抗RIPF小鼠照射前后肺组织差异基因并初步验证。方法采用20 Gy ⁶⁰Co γ射线照射C57BL/6J和C3H/HeN小鼠胸部;通过HE、天狼星红染色,羟脯氨酸、转化生长因子β（TGF-β）和结缔组织生长因子（CTGF）含量检测等,比较这两种小鼠RIPF进程的差异;采用端粒和端粒酶RT-qPCR芯片,分别比较照射前、照射后3个月两种小鼠肺组织端粒和端粒酶相关基因的表达差异,并采用RT-qPCR对差异基因进行初步验证。结果照射后3个月,C57BL/6J小鼠肺组织纤维化性病变较C3H/HeN小鼠更为明显;C57BL/6J小鼠肺组织中羟脯氨酸含量显著高于照射前和C3H/HeN小鼠（P<0.05）,且其肺泡壁Ⅰ型胶原沉积显著多于C3H/HeN小鼠;C57BL/6J小鼠肺组织促纤维化细胞因子TGF-β和CTGF含量明显高于C3H/HeN小鼠（P<0.05）。端粒和端粒酶RT-qPCR芯片筛选发现,两种对照组小鼠肺组织差异基因 48个;照射后3个月两种小鼠肺组织差异基因32个;照射后3个月,C57BL/6J小鼠肺组织与照射前相比有8个差异基因,C3H/HeN小鼠肺组织与照射前相比有4个差异基因。对差异基因端锚聚合酶2（Tnks2）基因进行验证,照射前及照射后3个月 C3H/HeN小鼠肺组织中Tnks2的表达均高于C57BL/6J小鼠（P<0.05）。结论 ⁶⁰Co γ射线照射前后易发/抗肺纤维化小鼠肺组织存在多个端粒及端粒酶相关差异基因。

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论著

纯化工艺对牛血红蛋白携氧/释氧能力的影响研究

秦东, 李伟丹, 盛铭, 高道远, 褚宗棠, 周虹, 程环, 王瑛

2023, 47(1): 33-40. https://doi.org/10.7644/j.issn.1674-9960.2023.01.005

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目的考察纯化过程中不同实验条件对牛血红蛋白携氧/释氧能力的影响,筛选获得稳定携氧/释氧能力血红蛋白的方法,为血红蛋白氧载体（HBOC）的原料制备提供工艺方案。方法采用低渗溶血、微滤、阴离子层析、超滤等步骤,从新鲜牛血中分离得到纯化的牛血红蛋白。在纯化过程中,运用红细胞携氧/释氧功能评价装置对牛血红蛋白进行分析,同时检测纯化样品的高铁血红蛋白（MetHb）含量、纯度、回收率等,对纯化工艺条件进行筛选。结果研究确定较优的纯化条件为：溶血选用PB溶血液,微滤选用聚偏二氟乙烯（PVDF）材质滤膜,层析条件筛选为缓冲液A（20 mmol/L Tris-HCl,pH 8.0）,缓冲液B（20 mmol/L Tris-HCl+0.15 mol/L NaCl,pH 8.0）,超滤选用PBS缓冲液。该方法对牛血红蛋白的携氧/释氧能力基本无影响,分离纯化的牛血红蛋白氧饱和度达50%时的氧分压（P₅₀）为（28.69±0.11）mmHg,变异系数（CV）为0.40%,Hill系数为2.49±0.04,CV 1.52%,纯度达到99%以上,MetHb含量低于1%。结论在纯化过程中不同实验条件可对牛血红蛋白携氧/释氧能力造成差异影响,该研究为筛选最佳工艺参数奠定了基础。

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论著

SFTSV N端糖蛋白重组腺病毒的鉴定和免疫研究

刘文凯, 田莉, 刘乐乐, 施晨娟, 杨盼, 韩越, 赵忠欣, 夏咸柱, 郑学星, 郑文文

2023, 47(1): 41-46. https://doi.org/10.7644/j.issn.1674-9960.2023.01.006

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目的获得表达发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）N端糖蛋白（Gn）的重组人5型腺病毒（Ad5-Gn）,鉴定其生物学特性及诱导产生中和抗体的能力。方法利用AdEasy腺病毒包装系统,构建pAD-Amp-Gn表达载体,转染HEK-293细胞,获得重组腺病毒Ad5-Gn。用Ad5-Gn感染细胞,利用免疫荧光染色和Western印迹鉴定SFTSV Gn的表达水平;将Ad5-Gn病毒注射BALB/c小鼠,观察小鼠行为学并检测特异性中和抗体水平,评价Ad5-Gn的安全性和免疫原性。结果免疫荧光染色和Western印迹结果表明,Ad5-Gn感染细胞后能检测到SFTSV Gn表达,且大小符合预期。Ad5-Gn不影响小鼠生长,免疫小鼠4周后产生的中和抗体平均效价为1∶341。结论获得了表达SFTSV Gn的Ad5-Gn候选疫苗,其毒力低且能诱导小鼠产生较高的中和抗体,为进一步研制SFTSV疫苗奠定了基础。

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论著

EDⅢ K307是西尼罗病毒感染的重要位点

卢星, 陈楠, 王训, 陈国江, 王晶, 乔春霞, 李新颖, 刘成华, 沈倍奋, 冯健男, 肖鹤

2023, 47(1): 47-50. https://doi.org/10.7644/j.issn.1674-9960.2023.01.007

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目的探讨西尼罗病毒EDⅢ K307位点对西尼罗病毒包装以及入侵的影响。方法对西尼罗病毒 EDⅢ进行点突变——K307A,再将突变后的表达载体pcDNA3.1-CME K307A与prWNV-Rluc共转染293T细胞,72 h后收集细胞培养上清,通过电镜观察上清中西尼罗假病毒颗粒形态,并利用PCR法扩增病毒基因组NS1片段序列以确证突变假病毒是否包装成功;继而利用上清感染BHK21细胞,通过检测感染后BHK21细胞胞内荧光素酶值来判断突变假病毒对靶细胞的感染性。结果细胞培养上清中可见比较均一的病毒颗粒,呈圆形、有包膜,直径在40~50 nm;PCR扩增可见基因组NS1特异条带。上述结果均证实成功包装出突变型假病毒颗粒。感染实验显示,与未突变假病毒颗粒相比,K307A位点突变后的假病毒颗粒丧失了感染靶细胞的能力。结论 K307位点很可能参与了西尼罗病毒的感染,是西尼罗病毒与受体结合的关键位点,从而可能成为阻断西尼罗病毒感染药物的重要靶点。

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论著

化学发光微粒子免疫法测定血药浓度检测偏差的影响因素分析

陈艳, 杨凡, 姜楠, 王天琳

2023, 47(1): 51-55. https://doi.org/10.7644/j.issn.1674-9960.2023.01.008

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目的分析化学发光微粒子免疫分析法测定血药浓度结果的影响因素。方法收集服用环孢素A、他克莫司、丙戊酸、万古霉素和地高辛患者的血液标本,利用全自动化学发光微粒子免疫分析仪分别测定各影响因素及不同条件下血药浓度值和校准质控值。结果环孢素A、他克莫司、丙戊酸、万古霉素和地高辛试剂校准后,质控“打靶”良好。环孢素A和他克莫司检测试剂上机时间接近2个月时,检测结果下降可达10%~16%;丙戊酸、万古霉素和地高辛检测试剂上机时间接近3个月时,检测结果下降可达15%~20%。环孢素A血药浓度样本冷藏储存超过7 d,结果偏倚较大,应废弃;地高辛血药浓度样本保存于室温或冷藏时均不建议超过3 d;丙戊酸和万古霉素样本可室温保存3 d或冷藏7 d。预处理后的环孢素A和他克莫司样本提取液应在2 h内尽快上机检测。结论对检测试剂需精准定标并及时使用,对样本需科学储存并及时预处理检测,可有效减少化学发光微粒子免疫法测定血药浓度的结果偏差。

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论著

空军招飞医学选拔肾下垂超声诊断标准的探讨

赵国政, 刘淑萍, 李利, 安平, 孙安, 竹亮, 陈晓, 龚凤玲, 孙斌

2023, 47(1): 56-59. https://doi.org/10.7644/j.issn.1674-9960.2023.01.009

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目的探讨空军招飞医学选拔肾下垂超声诊断标准。方法选取2021年度空军招飞医学选拔定选阶段338名应征者为研究对象,测量肋弓下肾比例及肾移动度。结果 ①直立位左肾肋弓下肾比例小于右肾;②左肾移动度大于右肾;直立位肋弓下肾比例越大,肾移动度越大;③双肾移动度单侧95%、99%参考值范围上侧界值分别为：右肾5.5、7.3 cm,左肾5.7、7.0 cm;④以移动度单侧95%参考值范围上侧界值绘制ROC曲线,得到应征者双肾肋弓下肾比例用于诊断肾下垂的临界值、敏感度、特异度、曲线下面积分别为：右肾0.66、100.0%、82.7%、0.937,左肾0.46、93.8%、69.3%、0.872。结论建议招飞医学选拔肾下垂超声诊断标准为,达到下列任一情况评定为不合格：①右肾或左肾全肾位于肋弓下;②右肾移动度≥7.3 cm或左肾移动度≥7.0 cm;③右肾超出肋弓下2/3肾长度且移动度≥5.5 cm,或左肾超出肋弓下1/2肾长度且移动度≥5.7 cm。

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论著

新型冠状病毒肺炎疫情下非洲维和医院眼科防控策略

魏捷, 赵永强, 赵会晶, 蒋华, 傅强

2023, 47(1): 60-64. https://doi.org/10.7644/j.issn.1674-9960.2023.01.010

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目的分析总结新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情大暴发形势下非洲某维和医院眼科接诊期间的防控措施,为后续赴非洲维和医疗队应对此类公共卫生事件提供眼科防控经验和借鉴。方法立足维和医院实际条件和眼病诊疗需求,归纳总结眼科在诊室调整、预约就诊、分级防护、就诊流程、患者管理等方面的应对策略和措施。结果任务期内眼科共接诊患者86例101人次,其中急诊21例。共实施裂隙灯检查79次,前置镜下眼底检查8次,眼科手术10例,结膜囊冲洗4次,眼部B超3次。大部分诊疗过程在二级防护下完成,清创缝合术和结膜囊冲洗时则实行三级防护。所有患者均得到有效救治,任务期结束时分队医护人员均未测及新型冠状病毒感染。结论在COVID-19疫情期间,非洲某维和医院眼科采取的感染防控措施切实有效,可为海外维和行动中更好地完成眼科卫勤保障任务提供参考。

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综述

军事作业应激对肌肉功能的不良影响及防护策略

金虹, 何俊, 张丽, 贾栗, 郭家彬

2023, 47(1): 65-70. https://doi.org/10.7644/j.issn.1674-9960.2023.01.011

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军人在军事作业时可能暴露于严重的能量不足、睡眠剥夺、认知需求和极端环境等外界应激环境中,在这些复合因素影响下,可导致肌肉蛋白质降解、性腺功能减退,以及肌肉质量减少。该文综述了军事作业应激状态下肌肉功能损伤特点及干预措施。恢复应激状态下的合成代谢激素水平,是保证饮食蛋白质对肌肉的合成代谢响应所必需的。在持续军事作业应激状态下,恢复睾酮正常水平有利于缓解应激性肌肉损失。此外,最佳蛋白质尤其是必需氨基酸的摄入和科学的抗阻训练,是应激状态下恢复合成代谢反应不可或缺的。改善肌肉网蛋白质平衡对军事作业致肌肉损伤防护,提高军事作业效能具有重要积极影响。

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综述

ATM氧化激活及其在氧化应激中的作用

刘啸岚, 阎新龙, 郑晓飞

2023, 47(1): 71-74. https://doi.org/10.7644/j.issn.1674-9960.2023.01.012

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毛细血管扩张性共济失调突变（ATM）基因编码的ATM蛋白分子作为一种调节细胞氧化应激反应的重要因子,其作用是维持体内氧化还原稳态。该文对氧化应激激活ATM蛋白的关键机制,ATM氧化激活在维持细胞氧化还原稳态、细胞代谢、细胞自噬中的作用及其与疾病的关系进行综述,为深入研究ATM生物学功能及其在相关疾病治疗方面应用提供新思路。

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综述

非侵入性透血脑屏障药物递送研究进展

尤丽丽, 付文亮, 张超, 徐东刚

2023, 47(1): 75-80. https://doi.org/10.7644/j.issn.1674-9960.2023.01.013

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血脑屏障（BBB）是中枢神经系统疾病药物治疗面临的主要瓶颈,它可保护大脑不受细菌、病毒等有害物质侵害,但同时也限制了药物进入脑组织发挥药效。近年来,非侵入性穿透BBB的脑靶向药物递送技术发展迅速,并展现出巨大的应用前景。该文综述了基于细胞渗透肽、细胞载体、特异性受体以及纳米材料等的非侵入性脑靶向药物递送系统的特点及其应用,展望了其未来发展趋势,为中枢神经类疾病药物治疗提供借鉴。

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