军事医学

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杨婷婷

2021, 45(5): 0-0.

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血管生成是肿瘤生长、增殖和迁移必不可少的过程。肿瘤血管生成机制非常复杂，受到多种信号因子的调节。VEGFR作为影响血管生成的关键信号因子，在过去二十多年里成为了抗肿瘤药物研发的重要靶点。VEGFR已被证实是肾细胞癌、胃肠道间质瘤、肝细胞癌、白血病等多种类型肿瘤的治疗靶点。基于小分子药物与靶蛋白的构效关系能够使得新化合物结构的设计和优化更加高效，因此成为关注的重点。目前，已有14个VEGFR抑制剂上市，许多VEGFR抑制剂正处于临床试验阶段，还有大量的在研小分子化合物处于活性测试阶段。本文综述了已上市的14个VEGFR抑制剂及部分具有发展潜力的处于临床试验阶段和近期公开发表的VEGFR小分子抑制剂的研究进展，就其结构特征和临床适应症进行了总结，并阐述了未来VEGFR抑制剂的主要研究方向和面临的挑战。

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Tim-3在李斯特菌脑膜炎小鼠中的作用研究

高扬

2021, 45(5): 0-0.

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[摘要] 目的利用延髓池注射李斯特菌的方法，构建李斯特菌脑膜炎小鼠模型，评价T细胞免疫球蛋白结构域分子3（Tim-3）在李斯特菌脑膜炎小鼠中的可能作用。方法体内实验通过延髓池注射李斯特菌的方法构建半数致死量的李斯特菌脑膜炎小鼠模型，应用Tim-3敲除（Knock out，KO）模式小鼠和T细胞免疫球蛋白结构域分子3（Tim-3）抗体评价Tim-3对李斯特菌脑膜炎的作用。体外实验通过小胶质细胞BV2与Tim-3抗体共培养，检测阻断Tim-3对BV2细胞因子表达的影响。结果成功构建了半数致死剂量的脑膜炎小鼠模型，脑膜炎模型下KO小鼠及应用Tim-3抗体的小鼠临床评分较对照组高。小胶质细胞阻断Tim-3后，TNF-α升高。结论敲除及阻断Tim-3引起小鼠李斯特菌脑膜炎病情加重。

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军事飞行员先天性心脏病的航空医学鉴定及随访观察

yaoxuxian

2021, 45(5): 0-0.

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目的观察飞行员先天性心脏病在介入封堵术或外科修补术后的飞行适应性，并探讨其航空医学鉴定情况，为日后先天性心脏病术后放飞标准提供依据。方法调查2005年1月～2019年6月空军特色医学中心收治的全部患有先天性心脏病的飞行员，统计分析其治疗、鉴定及长期随访。结果 2005年1月～2019年6月共收治先天性心脏病飞行员20例，初诊年龄22-47岁，平均29.85±6.90岁。飞行员先天性心脏病包括房间隔缺损（ASD）12例、卵圆孔未闭（PFO）5例（其中2例合并房间隔瘤）、室间隔缺损（VSD）1例、动脉导管未闭（PDA）2例，发病比例分别占总先天性心脏病的60%、25%、5%、10%。患病飞行员经全面评估、介入封堵或外科修补治疗后，航空医学鉴定结论如下：ASD 10例、PFO 4例、VSD 1例、PDA 2例共17例均飞行合格，占全部先心病的85%；停飞3例，占比15%，其中ASD 2例、PFO 1例。放飞后随访至2020年10月，最长随访时间为118个月，中位随访时间39个月，复飞后最长飞行时间1400h，中位飞行时间570h。结论：飞行员先天性心脏病治疗后结构恢复正常，地面6个月的观察期可以作为航空医学鉴定放飞的最佳时间，同时根据飞行员实际情况保持每年复查，保障飞行安全。

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hsa-miR-5688在肝细胞癌中靶途径预测体系的构建与验证

LIUCHENXIA

2021, 45(5): 0-0.

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[摘要] 目的：构建并预测在原发性肝癌中hsa-miR-5688的靶途径及调控机制，并通过TCAG和TMT标记LC-MS/MS蛋白质测序方法验证其结果，以期构建准确高效的miRNA靶途径预测方案。方法：通过5大线上数据库筛选hsa-miR-5688靶基因，对细胞定位、分子功能、信号通路、疾病、组织表达和基因互作进行富集分析，构建分析策略及预测其靶途径及调控机制。利用TCAG数据库分析调控途径中靶基因的mRNA表达量、突变频率和生存曲线；基于肝癌复发和预后良好的肝癌组织标本，应用TMT标记蛋白质结合LC-MS/MS方法对靶途径中的互作蛋白进行定量检测，用以验证预测体系的正确性。结果：预测获得hsa-miR-5688调控的靶基因包括mRNAs 3031个，Circ RNAs 1511个；代谢通路、细胞定位、分子功能、疾病、组织表达等富集结果经多重分析发现靶基因RHOBTB1和UBE2W共同参与的泛素化蛋白降解途径是其调控肝癌进程的最关键信号通路。TCAG临床数据分析表明泛素化途径的靶基因mRNA表达量在肝癌组织中明显高于正常肝组织，且基因突变会明显降低患者生存率。TMT标记蛋白质结合LC-MS/MS分析表明：与RHOBTB1和UBE2W互作的蛋白质泛素化降解相关基因UBA5、NEDD4L、UBE3C和USP14直接参与肝癌复发调控。结论：表明hsa-miR-5688可通过泛素化蛋白降解途径参与肝癌发生和复发进程，证明通过优化生物信息学构建快速预测miRNA靶途径的体系具有一定的高效性和准确性。

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CRISPR/Cas9基因编辑技术在病毒感染性疾病研究中的应用

雷恩

2021, 45(5): 0-0.

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摘要：自然环境中的易感病毒通过呼吸道、消化道、皮肤等侵入机体，进而侵入宿主细胞大量增殖，造成机体不同程度的损伤，严重时危及生命。目前大多数病毒感染性疾病都很难根治，也没有特效药，因此病毒感染性疾病已成为世界各国研究者头疼的问题。CRISPR/Cas9基因编辑技术通过gRNA特异性识别病毒基因组或宿主靶基因位点，促使Cas9核酸酶精准切割互补双链DNA，从而达到编辑目的基因的目的。本文主要综述了CRISPR/Cas9系统的技术原理及其在病毒感染性疾病研究中的应用。

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实验研究

制霉菌素引起的肠道菌群失衡及代谢物水平的变化

宫赛赛,王慧,罗德炎

2021, 45(5): 0-0.

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目的研究寻找广谱抗真菌药对肠道菌群平衡的影响，从而探讨这种肠道菌群平衡改变对代谢产物的影响。方法 C57BL/6雌性小鼠口服广谱抗真菌药制霉菌素7天后，观察小鼠的生存状态。分离小鼠血清-70℃保存备用。分离口服制霉菌素7天后结肠内容物，提取肠道菌群基因组进行16SrDNA测序。结果结肠内容物菌群基因组测序结果表明：微生物多样性分析显示制霉菌素降低肠道菌群多样性；与对照组比较Firmicutes（硬壁菌门）属细菌增加；Bacteroidetes（拟杆菌）、Saccharibacteria（变形菌门）属细菌丰度降低；血清代谢组检测结果显示实验组增加的物质有Lipoprotein、Citrate、Glucose、Glycine、Alanine，降低的物质为Lactate。结论由于制霉菌素为广谱抗真菌药，服用制霉菌素后的小鼠肠道检测不到真菌或者说处于检测下限，但是，细菌优势菌种的变化明显，可能跟肠道真菌菌群的清除从而破坏了肠道菌群的平衡有关，导致脂类、蛋白质代谢增加，而糖类代谢减慢。

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实验研究

北京地区无偿献血者庚型肝炎感染情况初步调查研究

邵春燕

2021, 45(5): 0-0.

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摘要目的分析本采供血中心献血人群中庚型肝炎病毒（HGV）的感染情况，及其对血液安全性的影响，为血液筛查策略调整提供科学依据。方法收集694例无偿献血者的血浆，RT-PCR检测血浆中的HGV RNA，检测结果用χ2检验比较不同献血人群庚型肝炎病毒感染情况。结果 694例献血者中检出15例HGV RNA阳性，检出率为2.16%；其中93例部队献血者均未检出HGV RNA阳性，检出率为0%，164例街头献血者中检出3例HGV RNA阳性，检出率为1.83%，437例血小板献血者中检出12例HGV RNA阳性，检出率为2.75%；统计分析3个献血人群HGV RNA的检出率没有差异。结论部队献血者、街头献血者和血小板献血者的HGV感染率没有差异，对于儿童受血者、造血干细胞移植后的受血者等高危受血者应进行HGV筛查。

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实验研究

应激性认知障碍小鼠脑内同型半胱氨酸的代谢变化研究

xuecong

2021, 45(5): 0-0.

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【摘要】目的应激是导致认知障碍的独立危险因素，而血浆同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）水平的升高在应激性认知障碍发生发展中具有重要作用。血浆Hcy水平升高源自外周Hcy的代谢异常，但应激条件下脑内Hcy的代谢变化目前仍不清楚。本研究旨在通过检测应激小鼠海马和前额叶皮层Hcy及其代谢酶水平，了解应激对脑内Hcy代谢的影响，为应激性认知障碍的Hcy损伤机制补充新的证据。方法 24只C57小鼠随机分为对照组和3w慢性束缚应激组，采用高压液相色谱分别检测血浆以及海马和前额叶皮层组织匀浆液中Hcy水平，采用实时荧光定量PCR和western blot检测海马和前额叶皮层四种Hcy代谢酶MS、MTHFR、CBS和CSE的mRNA和蛋白水平。结果 3周慢性束缚应激导致小鼠出现认知障碍样行为学改变，应激组小鼠血浆、海马和前额叶皮层Hcy水平均明显升高，但脑组织内Hcy的升高幅度较血浆小。与对照组相比，应激组小鼠海马与前额叶皮层的Hcy甲基化途径代谢酶MS和转硫途径代谢酶CSE表达水平显著降低；此外，应激小鼠海马的另一Hcy转硫途径代谢关键酶CBS也出现明显表达下调。结论慢性应激时，脑内Hcy主要代谢酶表达显著降低。这可能导致脑内Hcy异化代谢受阻，引起脑内Hcy蓄积并易化应激性认知功能障碍。

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临床观察

应激性抑郁患者认知功能与脑内神经递质变化分析

陈宇鑫

2021, 45(5): 0-0.

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[摘要]目的：探讨应激性抑郁患者认知功能状况、神经递质特点。方法：对符合国际疾病分类第10版（ICD-10）抑郁症诊断标准，且发病前有应激性事件的抑郁患者，应用脑电涨落图仪检测脑内神经递质水平，用蒙特利尔认知评估测验（MoCA）评定认知功能、抑郁-焦虑-压力量表（DASS）评定心理健康状况。结果：应激性抑郁患者认知能力下降。DASS得分显示患者处于重度抑郁、重度焦虑及中度压力水平。MoCA总分与DASS总分负相关。去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）显著低于常模，而谷氨酸（Glu）和乙酰胆碱（Ach）显著高于常模（P＜0.05）。MoCA测验中警觉性和计算力均与患者谷氨酸水平呈负相关，计算力与多巴胺水平呈正相关。结论：应激性抑郁患者认知功能下降可能与脑内神经递质失衡有关。

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综述

正压生物防护头罩综合防护效能研究进展

刘倩静

2021, 45(5): 0-0.

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正压生物防护头罩是高等级个人生物防护装备之一，广泛应用于高危生物危害环境下作业人员的生物安全防护。本文从防护性能和人体功效学两方面分析了正压生物防护头罩在综合效能评估方面的研究与存在问题，结合国内外标准要求提出未来的发展趋势，可为我国正压生物防护头罩的技术发展、科学评估和安全应用提供参考。

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Per2对睡眠剥夺前后脾脏淋巴细胞功能影响的初步研究

ZHANGyifan

2021, 45(5): 0-0.

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目的探讨生物钟基因per2对72h睡眠剥夺（sleep deprivation，SD）前后脾脏淋巴细胞功能的影响。方法将C57小鼠随机分为两组，野生型小鼠对照组（WT）和野生型小鼠睡眠剥夺组(WT-SD) ；per2基因敲除小鼠(per2-/-)随机分为两组，per2基因敲除小鼠对照组(per2-/-)和per2基因敲除小鼠睡眠剥夺组(per2-/--SD)。SD组小鼠使用睡眠剥夺仪进行连续睡眠剥夺72h。小鼠麻醉后摘取脾脏使用淋巴细胞分离液分离获得淋巴细胞悬液，利用流式细胞术检测各组别CD4+T、CD8+T、CD3+T以及B220+B比例变化，并通过LPS刺激三天体外培养进行流式染色检测上述各淋巴细胞的比例变化，同时使用CCK-8方法检测各组小鼠脾脏B细胞的增殖情况。结果与WT组小鼠相比，per2-/-组小鼠脾脏中CD4+T、CD8+T以及B220+ B细胞比例无明显改变，同时在进一步的睡眠剥夺实验中也并未观察到per2基因敲除对脾脏淋巴细胞组成的影响。在LPS刺激实验中，与WT组相比，per2-/-组小鼠脾脏淋巴细胞增殖更加明显。在睡眠剥夺应激后，per2-/-组小鼠脾脏B淋巴细胞的反应性低于WT组。结论 per2对脾脏淋巴细胞的组成影响较小，但在一定程度上参与调节睡眠剥夺后B淋巴细胞对LPS的增殖反应性。

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细菌外膜蛋白OmpA通用抗原设计、抗体制备及其识别食源性致病菌的初步评价

王磊

2021, 45(5): 0-0.

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[摘要] 【背景】外膜蛋白A（OmpA）是革兰氏阴性细菌主要外膜蛋白之一，其主要作用是维持膜的稳定性，是免疫系统的靶向识别蛋白，在生物进化过程当中，OmpA蛋白表现出了高度保守性。【目的】制备可以同时检测多种革兰氏阴性细菌的多克隆抗体免疫磁珠，达到单一抗体识别多种细菌的目的。【方法】利用生物信息学的方法对革兰氏阴性细菌OmpA蛋白的高度保守性进行同源比对和抗原表位预测，得到12条短肽序列。分两组通过动物免疫获取多克隆抗体。利用ELISA对抗体进行评价，挑选出优质抗体偶联磁珠，利用滴板计数培养的方法，检验抗体的有效性和广谱性。【结果】制备的多克隆抗体免疫磁珠可以识别出包括阪岐杆菌、大肠杆菌O157：H7、福氏志贺氏菌、肠炎沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌在内的6种常见的食源性致病菌。【结论】与传统的单克隆抗体磁珠相比较，该项目制备的多克隆抗体免疫磁珠具有广谱性，实际使用中可以提高检验效率，是一种具有应用前景的检测思路。

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老年乳腺癌治疗方式对预后的影响

Liu Xiaojing刘,思左,迪孟,艳毕,明华朱,韩小伟,杨柳春,王伟,栾忠良,进淑娟,焰黄

2021, 45(5): 0-0.

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目的：探讨老年乳腺癌临床特征和治疗对预后的影响。方法：从我院电子病历档案库中，收集2001年1月1日至2014年12月31日在我院手术及综合治疗的老年乳腺癌患者，经过入组筛选，共计204例纳入随访。利用SPSS 22统计软件分析患者的5年OS(the total survival, OS)率和无复发生存(Relapse-free survival，RFS)率及其临床分期、分子分型和治疗方案对OS率和RFS率的影响。结果：204例老年乳腺癌患者5年OS率达79.1%，5年RFS率74.4%。临床分期对老年乳腺癌的OS率和RFS率影响显著（χ2=46.648，p=0.000；χ2=26.369，p=0.000）。分子分型Luminal型和非Luminal型比较，OS率有统计学差异（χ2=4.207，p=0.040），RFS率无差异（χ2=2.846，p=0.092）。治疗方案对OS率和RFS率的影响：手术：204例乳腺癌患者，0-Ⅱ期的患者共137例，130例接受手术，7例未行手术治疗，两组OS率有明显差异（χ2=6.558，p=0.010），RFS率无明显差异（χ2=0.039，p=0.844）。在这些手术患者中，乳房全切+前哨淋巴结活检和保留乳房+前哨淋巴结活检相比，OS率和RFS率均无明显差异（χ2=0.400，p=0.527，χ2=0.211，p=0.646）。在腋窝淋巴结无转移的患者中，行改良根治术患者，其OS率和RFS率明显短于乳腺全切+前哨淋巴结活检的患者（χ2=4.058，p=0.044；χ2=4.776，p=0.029）。Ⅲ期和Ⅳ期患者，手术与未手术相比，OS率和RFS率均无明显差异（χ2=1.677，p=0.195、 χ2=0.407，p=0.524、χ2=1.808，p=0.179）。化疗：204例患者91例接受了化疗，112例未行化疗，1例接受了免疫治疗，接受化疗患者的OS率短于未接受化疗的患者（χ2=9.844，p=0.002），但根据患者临床分期进行亚组分析时，患者接受化疗与未接受化疗的OS率并无明显差异。内分泌治疗：接受内分泌治疗123例，未接受内分泌治疗81例，二者OS率无明显差异（χ2=1.315，p=0.251），在亚组分析中，0-Ⅲ期乳腺癌的内分泌治疗与否对OS率和RFS率无明显影响，而在Ⅳ期乳腺癌中，内分泌治疗预后更佳（χ2=3.931，p=0.047）。结论：老年乳腺癌预后与临床分期、分子分型密切相关。早期乳腺癌患者手术治疗预后更佳，对符合保乳指征的患者保乳手术是首选，对腋窝淋巴结阴性患者，前哨淋巴结活检预后优于腋窝淋巴结清扫。接受化疗的患者未出现明显获益。Ⅳ期乳腺癌患者进行内分泌治疗获益明显。

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人胚胎干细胞定向诱导分化为红细胞及其生物学特性的研究

Yangzhou

2021, 45(5): 0-0.

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「摘要」目的：探讨人胚胎干细胞（hESC）体外诱导制备成熟红细胞的潜能。方法：通过一个三阶段方案诱导hESC向红细胞分化，并通过流式细胞术检测造血干/祖及红细胞表面标志物的变化，通过细胞染色和形态学分析判断红细胞的成熟程度；用实时定量PCR分析不同时间点关键调控基因和珠蛋白链的表达，并以高效液相色谱法（HPLC）检测诱导所得红细胞（cRBC）不同珠蛋白链的表达量；用血氧分析仪对诱导所得红细胞的血红蛋白（cRBC-Hb）进行功能分析。结果:定向诱导可以获得CD235/CD71双阳性在80%以上的红细胞，细胞具有红系细胞形态和携氧能力，但是人胚胎干细胞诱导获得的cRBC中β类珠蛋白的表达以γ-珠蛋白为主，cRBC-Hb氧饱和度为50%时的氧分压（P50）也低于成人Hb标准品检测值。实时定量PCR检测发现，伴随诱导过程胚胎干细胞干性基因表达迅速下调，与造血干细胞自我更新、增殖、分化相关基因SCF、HOXB4、Notch-1、Runx1、WNT5、PU.1和SCL、以及红系定向分化调控基因EPOR、EKLF、GATA1和MYB阶段性开启表达，但是调控成人型β-珠蛋白表达的EKLF和BCL11A在诱导结束阶段处于较低的表达水平。结论：hESC在体外能够向红系诱导分化，关键调控基因程序化地表达，hESC具有体外制备功能红细胞的潜能，但现有的诱导体系获得的cRBC类似于胎儿红细胞。

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论著

促性腺激素释放激素激动剂对绝经前激素受体阳性乳腺癌患者去势效果分析 ——真实世界研究

ChenYifei

2021, 45(5): 0-0.

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目的探讨促性腺激素释放激素激动剂(Gonadotropin Releasing Hormone agonists，GnRHa)联合内分泌治疗期间乳腺癌患者卵巢去势的效果。方法回顾性分析北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科接受含GnRHa内分泌治疗的绝经前乳腺癌患者的临床特点，比较戈舍瑞林缓释植入剂3.6mg（戈舍瑞林组）、注射用醋酸亮丙瑞林微球3.75mg（亮丙瑞林1M组）及注射用醋酸亮丙瑞林微球11.25mg（亮丙瑞林3M组）用药后1年期间血清雌二醇（Estradiol，E2）和卵泡刺激素（Follicle Stimulating Hormone，FSH）浓度水平以及去势逃逸情况。本研究中去势逃逸定义为至少出现一次外周血E2≥30pg/ml。结果本研究共纳入102例患者，其中戈舍瑞林组、亮丙瑞林1M型组及亮丙瑞林3M型组分别纳入32例、32例及38例患者，平均年龄分别为42.37(33～55)岁、42.53(28～57)岁、40.90(28～54)岁，平均体重指数（Body Mass Index, BMI）分别为24.33(15～31)、24.77(15～36)、24.28(18～37)，各组中分别有87.5%、90.4%、92.1%的患者曾经接受过化疗，单因素分析组间均没有统计学差异（均P>0.05）。发生至少1次去势逃逸的概率分别为6.25%、9.38%和5.26%，全体患者为6.86%，3组之间结果无统计学差异（P=0.888）。在对全体患者进行的多因素分析中，年龄是去势逃逸的独立影响因素，更年轻的患者更易发生去势逃逸（OR=0.811,95%CI （0.665～0.989）, P=0.039）。结论含GnRHa内分泌治疗过程中存在去势逃逸情况，临床实践中3种常用GnRHa卵巢去势效果相当。年轻患者去势逃逸风险更高，定期监测该人群激素水平具有一定的临床意义，值得进一步研究探讨。

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